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May 18, 2023

Materiales de bioingeniería con toxicidad antimicrobiana selectiva en biomedicina

Military Medical Research volumen 10, Número de artículo: 8 (2023) Cite este artículo 2474 Accesos 1 Citas 1 Detalles de Altmetric Metrics Una corrección a este artículo se publicó el 12 de julio de 2023 Este

Investigación médica militar volumen 10, número de artículo: 8 (2023) Citar este artículo

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Se publicó una corrección a este artículo el 12 de julio de 2023.

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Los hongos y las bacterias afligen a los seres humanos con innumerables infecciones y dolencias relacionadas con patógenos. La mayoría de los agentes microbicidas comúnmente empleados se dirigen a microorganismos comensales y patógenos sin discriminación. Para distinguir y combatir las especies patógenas de la microflora, se han desarrollado nuevos antimicrobianos que se dirigen selectivamente a bacterias y hongos específicos. En la presente revisión se destacan las características de la pared celular y los mecanismos antimicrobianos en los que participan estos microorganismos. A esto le sigue una revisión del diseño de antimicrobianos que combaten selectivamente una comunidad específica de microbios, incluidas cepas de bacterias Gram positivas y Gram negativas, así como hongos. Finalmente, se revisan los avances recientes en la estrategia de inmunomodulación antimicrobiana que permite tratar infecciones por microorganismos con alta especificidad. Estos principios básicos permitirán al lector ávido diseñar enfoques y compuestos novedosos para aplicaciones antibacterianas y antifúngicas.

Aunque se han desarrollado antibióticos para combatir enfermedades infecciosas, la resistencia microbiana sigue siendo un desafío global constante [1,2,3]. La resistencia desarrollada por los microorganismos a través de sus sistemas de defensa amenaza la salud humana al generar cepas resistentes que evaden la erradicación incluso con los antibióticos más avanzados [4]. Los antibióticos actualmente disponibles para combatir las infecciones microbianas se están volviendo rápidamente ineficaces debido al desarrollo de cepas microbianas resistentes a los medicamentos. Los nanomateriales antimicrobianos representan un enfoque racional para combatir los microbios resistentes a los antibióticos [5, 6]. Una estrategia ideal para abordar estas enfermedades desafiantes es el desarrollo de materiales antimicrobianos inteligentes con toxicidad selectiva contra microorganismos infecciosos específicos [7]. Ante esto, varias investigaciones se dedicaron a la bioingeniería de nanomateriales para sintonizar y modificar su actividad antibacteriana contra un patógeno específico. En consecuencia, se funcionalizó una amplia gama de nanopartículas con compuestos bioactivos para aportar toxicidad selectiva contra bacterias y hongos. La toxicidad selectiva es la capacidad de los antimicrobianos para matar o inhibir los microbios nocivos sólo mientras se preserva la vitalidad de las células huésped o el microbioma sano [8].

La presente revisión resume el diseño de materiales inteligentes que se dirigen selectivamente a tipos específicos de microorganismos (Fig. 1). Se presentan las características celulares de los microbios, incluidas las bacterias Gram positivas, las bacterias Gram negativas y los hongos, junto con una discusión de los mecanismos antimicrobianos involucrados en la lucha contra estos microorganismos. Luego se presenta a los lectores el diseño de materiales avanzados con selectividad. Además de la destrucción microbiana directa mediante nanomateriales inteligentes, también se resumen los estudios más recientes sobre el tratamiento de infecciones por microorganismos mediante modulaciones inmunitarias. La adquisición de dicho conocimiento ofrecerá pistas importantes al lector apasionado sobre el control eficaz de las infecciones microbianas con alta selectividad y bajos efectos secundarios.

Ilustración esquemática de la toxicidad selectiva de un material para combatir microbios específicos. Los dominios de unión a la pared celular pueden unirse selectivamente y matar bacterias patógenas. Debido a la presencia del ligando adherido a las nanopartículas de plata, la nanoplataforma puede unirse específicamente al patógeno como ligandos dirigidos para discriminar cepas bacterianas e impartir un rendimiento antibacteriano selectivo.

Las bacterias se clasifican en cepas Gram positivas y Gram negativas. Las membranas internas o citoplasmáticas de ambos grupos de bacterias son similares; mientras que las envolturas celulares externas son significativamente diferentes, lo que explica su tolerancia y susceptibilidad a los antimicrobianos. Estas diferencias explican la necesidad de desarrollar estrategias distintas para su erradicación [9, 10].

La envoltura celular de las bacterias Gram-negativas consta de tres capas: la membrana externa, la pared celular de peptidoglicano y la membrana citoplasmática o interna [11]. La membrana externa es una característica distintiva de las bacterias Gram negativas porque esta capa está ausente en las bacterias Gram positivas. Consiste en lipopolisacárido (LPS) en la valva externa y fosfolípidos en la valva interna [11], que actúa como una barrera impermeable selectiva y protege a la célula contra amenazas tóxicas externas.

El LPS se compone de tres dominios estructurales: una sección lipídica hidrófoba (lípido A), un oligosacárido central hidrófilo y una cadena lateral repetida de oligosacárido antigénico O hidrófilo que contribuye a la patogenicidad de la célula [12, 13]. Las moléculas de LPS forman una barrera impermeable selectiva muy eficaz para las moléculas hidrófobas.

Las proteínas de la membrana externa se dividen en dos clases: lipoproteínas y proteínas del barril β [14]. Las lipoproteínas están unidas a la valva interna de la membrana externa; mientras que las proteínas del barril β son proteínas transmembrana hidrofóbicas [15]. Algunas proteínas del barril β funcionan como canales de difusión pasivos, como las porinas, que limitan la difusión de moléculas hidrófilas mayores a 600 g/mol y hacen que las bacterias Gram-negativas sean innatamente resistentes a muchos compuestos antimicrobianos [16]. Debido a la presencia de fosfatos y carboxilatos en el LPS, la membrana externa de las bacterias Gram-negativas tiene carga negativa [17] y las cargas son más altas que las de las bacterias Gram-positivas [18]. Esta región electrostática sirve como barrera principal para la mayoría de los antibióticos hidrofóbicos, lo que resulta en una baja permeabilidad.

La pared celular de peptidoglicano está formada por unidades repetidas del disacárido, ácido N-acetil glucosamina (NAG) -N-acetil murámico (NAM), entrecruzado por cadenas laterales de pentapéptido [19]. La pared celular de las bacterias Gram-negativas consiste en una fina capa de peptidoglicano (de 20 a 50 nm de espesor) para mantener la forma de la célula bacteriana [11]. A diferencia de las bacterias Gram positivas, la pared celular de las bacterias Gram negativas carece de ácido teicoico.

La membrana interna está compuesta por un 40% de fosfolípidos y un 60% de proteínas con una cabeza hidrófila y una región hidrófoba que constituye la parte de la cola de la estructura. La membrana hidrofóbica funciona como una barrera para regular el movimiento de sustancias dentro y fuera de la bacteria. Entre las dos capas concéntricas de la membrana se encuentra un compartimento celular acuoso llamado periplasma (Fig. 2a), que actúa como un reservorio de factores de virulencia y secuestra enzimas degradativas potencialmente dañinas [11].

La estructura de la membrana de la bacteria Gram negativa (a), la bacteria Gram positiva (b) y el hongo (c). Las membranas celulares de ambos tipos de bacterias son similares. La bacteria Gram positiva tiene una gruesa capa de peptidoglicano que rodea la membrana celular. Por el contrario, la capa de peptidoglicano en las bacterias Gram negativas es más delgada y tiene una membrana externa adicional. Las células del hongo tienen una pared celular externa que comprende quitina, β-glucano y manoproteínas.

En comparación con la envoltura celular de las bacterias Gram negativas, la membrana exterior protectora está ausente en las bacterias Gram positivas. La capa de peptidoglicano también es mucho más gruesa (15 a 100 nm) (Fig. 2b) [20]. La pared celular de las bacterias Gram positivas también está formada por polímeros aniónicos largos conocidos como ácidos teicoicos. Los ácidos teicoicos se pueden dividir en dos tipos: ácidos lipoteicoicos y ácidos de pared teicoicos. Los ácidos lipoteicoicos están anclados a través de dominios lipídicos a la membrana citoplasmática; mientras que los ácidos de la pared teicoica están unidos covalentemente a la capa de peptidoglicano [21]. El peptidoglicano, los ácidos lipoteicoicos y los ácidos de la pared teicoica juntos forman una capa polianiónica que contribuye a la estructura y función de la envoltura celular. Este último tiene una carga global negativa debido a la presencia de enlaces fosfodiéster entre los monómeros del ácido teicoico [22]. Algunas bacterias Gram negativas y Gram positivas producen cápsulas (o capas de limo poco adheridas) en sus superficies [23]. Desempeñan funciones destacadas como la protección contra la desecación, la fagocitosis por neutrófilos o macrófagos, el ataque de fagos, antibióticos o compuestos tóxicos, el estrés osmótico y el reconocimiento celular [24].

Los hongos son organismos eucariotas que existen en dos formas: forma filamentosa o hifal (moho) y forma unicelular o en gemación (levadura). Están nucleados y poseen paredes celulares distintivamente diferentes a las de las bacterias y los virus. La pared celular del hongo constituye el 40% del volumen celular total, con un espesor que oscila entre 0,1 y 1,0 μm. Se compone de quitina, polisacáridos ampliamente reticulados (principalmente glucanos) y glicoproteínas (Fig. 2c) [25]. El glucano es el componente estructural más importante de la pared celular de los hongos y representa entre el 50% y el 60% de la pared celular total en peso seco [26]. La quitina es un componente menor de la pared celular de los hongos. Está compuesto por largas cadenas de N-acetilglucosamina (NAG) unida a β-1,4. La quitina constituye sólo entre el 1 y el 2% en peso de la pared celular de las levaduras y entre el 10 y el 20% en peso de la pared celular de los hongos filamentosos. Está unido covalentemente al β-1,3-D-glucano. Entretejidas entre los componentes de quitina y glucano se encuentran las proteínas, que comprenden del 30 al 50% del peso seco de la pared del hongo en la levadura y del 20 al 30% del peso seco de la pared celular de los hongos filamentosos. Estas proteínas están modificadas con oligosacáridos unidos a O o N. La pared celular del hongo tiene muchas funciones, incluida la de proporcionar rigidez y forma celular, metabolismo, intercambio iónico, así como interacciones con los mecanismos de defensa del huésped [27].

En la última década han surgido nanomateriales versátiles que demuestran un excelente rendimiento antimicrobiano a través de su toxicidad intrínseca o capacidad de administración de antibióticos [28]. Sin embargo, son escasos los ejemplos de traducción clínica exitosa de estos nanomateriales para el tratamiento de enfermedades infecciosas. Dos agentes antimicrobianos basados ​​en nanopartículas de plata, Silvasorb® y NanoAgCVC, participan en ensayos clínicos de fase III y fase IV, respectivamente. Estos materiales poseen actividad bactericida de amplio espectro contra la piel y las infecciones del catéter venoso central [29, 30]. Dado que la administración eficaz de antibióticos promueve la destrucción de bacterias, se han iniciado dos ensayos clínicos de fase III que incorporaron antibióticos comerciales dentro de los liposomas. Aunque estas nanoformulaciones son bactericidas contra bacterias Gram-negativas, su selectividad hacia cepas bacterianas específicas y su eficacia dirigida no están claras [31]. En comparación con el uso directo de antibióticos convencionales en la clínica, el uso de nanomateriales podría mejorar significativamente la biodisponibilidad y la potencia antibacteriana debido a la carga mejorada y la liberación sostenida de antibióticos en nanoformulaciones. Aunque en la mayoría de los escenarios de infección los antibióticos se prescriben empíricamente en función de la manifestación clínica antes de identificar las cepas específicas del patógeno, el uso de nanomateriales podría promover la eficiencia de la administración de antibióticos con una carga de dosis significativamente reducida. Además, debido a que los microbios y las células de mamíferos coexisten en infecciones bacterianas complejas, la aplicación directa de agentes antibacterianos al cuerpo puede resultar en una baja eficacia terapéutica, toxicidad e inflamación, y efectos secundarios injustificados [32]. El direccionamiento activo de nanomateriales a patógenos, especialmente para el reconocimiento de cepas bacterianas específicas, es muy deseable para aplicaciones clínicas, pero aún está muy poco explorado [33]. Debido a la diferencia en las características de la pared celular entre las bacterias Gram positivas y Gram negativas, y también en las cepas específicas de cada categoría, surgieron varias estrategias para permitir el reconocimiento de patógenos específicos. Entre ellos, en la presente sección se resumen los estudios de caso de nanomateriales funcionalizados con ligandos de direccionamiento para mejorar el rendimiento antibacteriano, mientras que aquí no se incluyó el uso de moléculas pequeñas para estudios de direccionamiento bacteriano. En general, se utilizan péptidos antimicrobianos, anticuerpos/proteínas o bacteriófagos como ligandos dirigidos para orquestar la destrucción específica de bacterias. El diseño racional de péptidos o polímeros antimicrobianos produce toxicidad selectiva contra bacterias [34, 35]. Las especificaciones de los ligandos de direccionamiento y el enfoque antibacteriano correspondiente mediado por estas nanopartículas se resumen en la Fig. 3. La cepa Gram-positiva típica de Staphylococcus aureus (S. aureus) y la cepa Gram-negativa de Escherichia coli (E. coli) es la bacterias más investigadas. Se han identificado varios sitios de destino para permitir el reconocimiento específico de estas cepas bacterianas. Han surgido estrategias antibacterianas dirigidas versátiles, como la administración dirigida de antibióticos, la ruptura de la pared celular, la desnaturalización de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la terapia fototérmica. Los sitios de direccionamiento y las terapias antibacterianas asociadas hacia otras cepas también se resumen en la Fig. 3 y se analizan en detalle en las siguientes subsecciones, según la clasificación de las cepas de direccionamiento.

Resumen de la orientación a nanomateriales para la destrucción selectiva de bacterias. Se enumeran diferentes sitios de focalización específicos para una selectividad efectiva. A. baumannii Acinetobacter baumannii, Anti-A-Staphy, Anti-proteína A-Staphylococcus, E. coli Escherichia coli, E. faecalis Enterococcus faecalis, F. tularensis Francisella tularensis, K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa, S agalactiae Streptococcus agalactiae, S. aureus Staphylococcus aureus, T. thermophilus Thermus thermophilus, polímero peptídico antimicrobiano estructuralmente nanodiseñado SNAPP, trifosfato de adenosina ATP, Onc112 un péptido antimicrobiano rico en prolina, TVP-PAP un nuevo tipo de bioconjugado antimicrobiano, CPP que penetra en las células péptido, EFDG1 un anti-E. faecalis, especies reactivas de oxígeno ROS, cepa MAB1 metanoculleus bourgensis, proteínas de unión al receptor presentadas en fagos RBP, ConA Concanavalina A, bacteriófago SATA-8505 Staphylococcus aureus, anticuerpo de ratón específico para lipopolisacárido de cepa de vacuna viva FB11 F. tularensis, EFLK1 anti-E . fago faecalis, péptido cíclico de 9 aminoácidos CARG CARGGLKSC, nanopartículas atrapadas con ftalocianina PCNP, LC de FVII, FIX, cadena ligera FX de factores de coagulación VII, IX, X

S. aureus es uno de los patógenos grampositivos más comunes que causan infecciones invasivas. En particular, S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) ha atraído un intenso interés de investigación debido a su amenaza para la salud pública [36]. Se han informado varios enfoques para la muerte selectiva de S. aureus [37, 38]. Entre esos enfoques, se han utilizado ampliamente péptidos cortos que pueden unirse específicamente al patógeno como ligandos dirigidos a aumentar el rendimiento antibacteriano. El diseño de péptidos dirigidos se puede lograr mediante la detección in vivo de bibliotecas de péptidos de presentación en fagos [39]. Con el uso de una secuenciación de alto rendimiento y un análisis de motivos de consenso, se identificaron secuencias peptídicas compartidas dominantes en fagos recuperados en un modelo de neumonía inducida por S. aureus. Con base en esta información, se sintetizó un péptido cíclico de 9 aminoácidos CARGGLKSC (CARG) como ligando dirigido a patógenos y se conjugó en nanopartículas de silicio porosas para mejorar la administración de vancomicina [39]. Esta estrategia de secuenciación del sitio de unión basada en fagos es de gran importancia en la clínica. Dada la alta complejidad y el desconocimiento de los detalles del patógeno en una infección, la detección rápida de la secuencia del sitio de unión de los fagos permite un tratamiento más específico de las enfermedades infecciosas mediante la focalización activa. El péptido dirigido a CARG muestra una potente especificidad de unión in vitro a S. aureus, incluido MSRA, pero no a especies bacterianas de Pseudomonas. Esto permite que las nanopartículas objetivo se acumulen selectivamente en sitios de infección por S. aureus de ratones, pero no en tejidos no infectados o sitios infectados por Pseudomonas. El estudio en animales in vivo demostró además la excelente propiedad antibacteriana de la vancomicina administrada por las nanopartículas específicas, que es aproximadamente diez veces más eficaz que la vancomicina libre para suprimir las infecciones estafilocócicas. Se ha informado de un enfoque similar para la administración selectiva de gentamicina a S. aureus a través de nanopartículas de sílice mesoporosas marcadas con un fragmento de péptido antimicrobiano humano, ubiquicidina29–41, como ligando objetivo [40].

Además de su función como antibiótico, la vancomicina también es un glicopéptido que puede usarse como ligando dirigido para integrarse específicamente con el extremo d-Ala-d-Ala del peptidoglicano de la pared celular de bacterias grampositivas [41]. Se ha desarrollado la destrucción selectiva de MRSA basándose en nanoestrellas de oro cargadas de vancomicina. En este sistema, la vancomicina actúa como ligando objetivo y como antibiótico, y las nanopartículas de oro generan calor bajo irradiación de infrarrojo cercano para promover el rendimiento antibacteriano. Esta terapia antibacteriana quimio/fototérmica dirigida es muy potente para combatir la infección por MRSA, con una toxicidad y consecuencias inflamatorias mínimas [42]. De manera similar, el lantibiótico nisina, un péptido antimicrobiano derivado de bacterias, interactúa específicamente con la unidad de lípido II en la pared celular de bacterias grampositivas como S. aureus [43]. Al aprovechar su propiedad como ligando de unión específico de patógenos, la nisina se modificó en la superficie de los micromotores Janus (es decir, dispositivos autopropulsados ​​a micro y nanoescala que combinan diferentes propiedades dentro de una sola entidad) que consisten en óxido de grafeno/nanopartículas de Pt/Fe2O3. 44]. Impulsados ​​por la descomposición catalítica del peróxido de hidrógeno y la actuación magnética, los micromotores demostraron un aumento del doble en la destrucción de S. aureus, en comparación con el péptido libre y sus homólogos estáticos. Los micromotores demostraron una destrucción insignificante de E. coli gramnegativa [44]. La especificidad altamente precisa del patógeno y la movilidad controlable otorgan a los micro/nanomotores dirigidos amplias aplicaciones en el tratamiento de muchas enfermedades infecciosas utilizando enfoques novedosos.

Mucha investigación se ha centrado en el diseño de estrategias dirigidas contra bacterias extracelulares que están presentes en un sitio de infección o fluido biológico. Sin embargo, el problema de eliminar eficazmente las bacterias intracelulares sigue siendo un desafío enorme. Los péptidos penetrantes de células (PCR) poseen características fisicoquímicas similares a las de los péptidos antimicrobianos. Aunque se han utilizado experimentalmente para la eliminación de bacterias intracelulares, las PCR generalmente tienen un amplio espectro antibacteriano [45]. Se ha desarrollado un péptido antimicrobiano selectivo que penetra en las células combinando una feromona peptídica hidrófoba de Streptococcus agalactiae (S. agalactiae) y una PCR catiónica [46]. El péptido selectivo de bacterias actúa mediante la alteración de la membrana bacteriana. La plataforma eliminó selectivamente S. agalactiae y no otras cepas de bacterias Gram negativas. Además de combinarse con la feromona de S. agalactiae, la PCR también se puede conjugar directamente con kanamicina mediante un conector reducible (P14KanS). Esto permitió una reducción significativa de los niveles de Salmonella en un modelo de Caenorhabditis elegans in vivo [47].

Los anticuerpos monoclonales son ejemplos de otra categoría de ligandos dirigidos. Se han empleado en terapias contra el cáncer, inmunoterapias y terapias antivirales [48, 49]. Sin embargo, el uso de anticuerpos monoclonales para la destrucción bacteriana selectiva es limitado [50]. Al atacar proteínas de virulencia específicas en la superficie bacteriana, estos anticuerpos confieren especificidad al patógeno con baja citotoxicidad, previniendo así la resistencia bacteriana. En un estudio reciente, se utilizó un anticuerpo dirigido a S. aureus, la antiproteína A (anti-Staph) para funcionalizar nanopartículas de poli(ácido d,l-láctico-co-glicólico) para mejorar la eficacia de administración de rifampicina. Este nanoantibiótico mostró toxicidad selectiva para S. aureus y logró excelentes resultados en la erradicación de las versiones planctónicas y de biopelículas de la bacteria in vitro. Esto permitió una reducción significativa de los niveles de Salmonella en un modelo de Caenorhabditis elegans in vivo [51]. Debido a la resistencia antibacteriana creada por la administración inadvertida de antibióticos, los métodos físicos para la erradicación bacteriana han atraído niveles cada vez mayores de atención. Los anticuerpos que se unen específicamente a S. aureus se han conjugado con nanopartículas porosas de sílice y oro. Estos conjuntos generan una gran cantidad de calor durante la irradiación del infrarrojo cercano. Se ha logrado un aumento diez veces mayor en la eficacia bactericida de S. aureus, en comparación con sus efectos sobre E. coli [52].

Se sintetizaron materiales poliméricos biodegradables basados ​​en derivados catiónicos de poliaspartamida con diferentes longitudes de cadenas laterales mediante polimerización con apertura de anillo de β-bencil-1-aspartato N-carboxi anhídrido [53]. A esto le siguió una reacción de aminolisis y una posterior reacción de metilación para producir un agente antibacteriano contra MRSA. Los grupos catiónicos de amonio cuaternario contribuyen a la inserción del polímero catiónico en las membranas bacterianas cargadas negativamente. Esto provocó la lisis de la membrana, la fuga de contenido bacteriano y, en última instancia, la muerte de los patógenos. Además de la erradicación del MRSA, el polímero biodegradable también poseía una potencia antibacteriana modificable debido a su columna vertebral escindible. Este atributo ayudó a minimizar la resistencia microbiana y mitigar la acumulación de fármacos. El robusto sistema antibacteriano se utilizó con éxito para favorecer la cicatrización de heridas infectadas por MRSA in vivo. Después de 7 días, el polímero catiónico demostró aproximadamente un 95% de eficacia para eliminar MRSA [53].

Recientemente, se ha desarrollado una estrategia de direccionamiento guiada por fagos para la terapia con fagos que permite un seguimiento sensible de la infección, así como la erradicación selectiva de bacterias [54]. Ha pasado más de un siglo desde que se utilizaron bacteriófagos para tratar infecciones bacterianas. Esta estrategia se reencarnó en los últimos 15 años debido a su aplicación prometedora en la supresión de la resistencia a los antimicrobianos [55]. En comparación con los péptidos y anticuerpos mencionados anteriormente, los bacteriófagos tienen una capacidad de apuntar con precisión a las bacterias infecciosas. Ofrecen un enfoque seguro y eficaz para tratar infecciones complejas, especialmente aquellas causadas por bacterias multirresistentes [56]. Mediados por proteínas de unión a receptores, los bacteriófagos como P2 y TP901-1 pueden reconocer específicamente la bacteria grampositiva Lactococcal lactis [57]. La pared celular de peptidoglicano en la capa más externa de las bacterias Gram-positivas también sirve como sitio objetivo para la unión de los bacteriófagos. Se ha informado que las nanopartículas que imitan fagos y el uso de nanopartículas para desencadenar la liberación de endolisina del bacteriófago son estrategias para promover la eficacia antibacteriana [58, 59].

Las infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos causadas por organismos gramnegativos se han convertido en una amenaza para la salud mundial [60]. A diferencia de las bacterias Gram positivas, las bacterias Gram negativas tienen una capa de membrana externa fuera de la capa de peptidoglicano. Esta membrana de fosfolípidos proporciona una barrera adicional que evita que ciertos antibióticos se difundan hacia el interior. La membrana exterior protege a la bacteria contra la lisis de la pared celular, aumentando la probabilidad de resistencia. Para abordar este problema, será necesario rediseñar los péptidos antimicrobianos convencionales para que se ajusten al nuevo objetivo. Para satisfacer este objetivo se han desarrollado “polímeros peptídicos antimicrobianos estructuralmente diseñados mediante nanoingeniería” (SNAPP). Se trata de una nueva clase de agentes antimicrobianos con alta sensibilidad y especificidad frente a las bacterias gramnegativas [61]. A diferencia de las macromoléculas antimicrobianas ensambladas con péptidos convencionales, las SNAPP se diseñaron con un núcleo de polímero y unidades peptídicas repetidas de lisina y valina N-carboxi anhídrido en sus superficies. Se dirigen a las bacterias gramnegativas mediante un mecanismo antibacteriano multimodal. Este nanoagente decorado con péptidos fue muy eficaz para combatir la infección por Acinetobacter baumannii (A. baumannii) resistente a múltiples fármacos en ratones, con un excelente potencial de traducción clínica.

Además del reconocimiento de ligandos de la superficie bacteriana, los péptidos antimicrobianos que funcionan dentro de determinadas cepas de bacterias también son útiles para una destrucción bacteriana eficaz. Un péptido antimicrobiano rico en prolina (Onc112) se une específicamente a la proteína de la membrana interna SbmA en bacterias Gram-negativas para facilitar su transporte al citoplasma [62]. El péptido Onc112 ejerce su acción antimicrobiana al afectar el inicio de la traducción de los ribosomas mediante la formación de complejos de iniciación inestables. Esto evita que el ribosoma afectado entre en la etapa de traducción.

Para erradicar las bacterias se han utilizado terapias quimiodinámicas y fotodinámicas que generan altas concentraciones de ROS. Sin embargo, estas terapias suelen tener un amplio espectro antimicrobiano [63]. El LPS presente en la membrana externa de las bacterias Gram-negativas normalmente evita que los fotosensibilizadores se unan a las bacterias, protegiendo así a las células del ataque químico. Para resolver este problema, se conjugó un péptido policatiónico, KRKKRKKRK (CPNP), que desplaza competitivamente cationes divalentes de LPS en bacterias Gram-negativas, a la superficie de nanopartículas de telururo de cadmio (CdTeNP) decoradas con cisteína tipo L (L-Cys). 64]. Este agente antibacteriano nanoscópico se ha utilizado para la terapia antibacteriana guiada por imágenes de fluorescencia para la adhesión selectiva a bacterias Gram negativas como E. coli y Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) para aumentar la producción de ROS para la erradicación de estas bacterias.

Otras clases de sustancias biológicas también son capaces de conjugarse selectivamente con bacterias Gram-negativas dirigiéndose a su LPS de superficie [65]. Como clase de glicoconjugados, los LPS consisten en un dominio lipídico hidrofóbico (lípido A) anclado a la membrana externa bacteriana, un polisacárido que consiste en unidades oligosacáridas repetidas de 2 a 8 residuos de azúcar (antígeno O) y una cadena de oligosacárido (núcleo- OS) que une el lípido A y el antígeno O [66]. Se han producido nuevos agentes antimicrobianos que se unen específicamente a estos componentes del LPS para matar selectivamente las bacterias Gram-negativas. Por ejemplo, la concanavalina A, una proteína lectina, se ha utilizado para atacar bacterias gramnegativas debido a su unión específica a los residuos manosilo y glucosilo del LPS. El fotosensibilizador rosa de bengala mostró una mejora de 117 veces en el rendimiento antibacteriano después de la conjugación con concanavalina A. Esto se logró aumentando el estrés oxidativo local que daña la membrana celular de E. coli [67]. Recientemente se descubrió que tres factores de coagulación de mamíferos (VII, IX y X) que inician la coagulación poseen actividad antimicrobiana intrínseca contra bacterias Gram-negativas mediante la hidrólisis de LPS [68]. Tanto los estudios in vitro como los in vivo demostraron que estos factores de coagulación eran eficaces para controlar las infecciones bacterianas Gram negativas resistentes a los medicamentos causadas por P. aeruginosa y A. baumannii.

También se han empleado anticuerpos que poseen una potente especificidad de unión para atacar patógenos. En lugar de interactuar e interferir directamente con el componente de la superficie bacteriana, la interacción anticuerpo-antígeno se utiliza como una nanoválvula "inteligente" para la liberación de agentes antimicrobianos desencadenada por patógenos específicos. Por ejemplo, el anticuerpo monoclonal contra Francisella tularensis (F. tularensis) LPS, anti-F. tularensis LPS (FB11), se une específicamente a un tetrasacárido derivado del antígeno O del LPS de la bacteria. Esta propiedad se aprovechó para desarrollar un agente antimicrobiano con toxicidad selectiva contra F. tularensis, un cocobacilo gramnegativo que causa la tularemia (fiebre de los conejos), cuya forma neumónica suele ser letal sin tratamiento. Primero se cargaron nanopartículas de sílice mesoporosas con un antibiótico. A esto le siguió una modificación de la superficie con un derivado del antígeno O de LPS de F. tularensis. Posteriormente, los mesoporos cargados con el fármaco se taparon con el anticuerpo FB11 grande para bloquear la apertura del poro. Esto ayudó a reducir la liberación prematura de las moléculas cargadas del fármaco antes de alcanzar el patógeno específico [69]. Al alcanzar la superficie bacteriana, el anticuerpo FB11 se unió eficazmente al LPS nativo de la membrana externa de F. tularensis. La interacción del anticuerpo con el antígeno abrió los poros de las nanopartículas de sílice mesoporosas y liberó el antibiótico para la destrucción selectiva de F. tularensis. La alta selectividad del tratamiento dirigido redujo los efectos secundarios y se asoció con un menor riesgo de resistencia en comparación con el uso de antibióticos convencionales de amplio espectro. Además del dominio LPS, también se pueden apuntar a otros componentes de las bacterias Gram negativas para lograr la destrucción específica de cada especie. Por ejemplo, se utilizó experimentalmente un anticuerpo monoclonal que se dirige a un epítopo extracelular de la subunidad de maquinaria de ensamblaje del barril β (BamA) de E. coli para promover la actividad antibacteriana mediante la inhibición del plegamiento de la proteína del barril β y la alteración de la integridad de la membrana externa bacteriana. 70].

En comparación con las bacterias Gram positivas, las estrategias antibacterianas guiadas por fagos se utilizan más comúnmente para tratar enfermedades asociadas con infecciones bacterianas Gram negativas. Existe un estudio clínico sobre el tratamiento de infecciones basado en terapia con fagos [71]. Sin embargo, los bacteriófagos suelen mostrar una alta especificidad bacteriana pero una actividad antibacteriana relativamente baja. Para resolver este dilema, se han desarrollado nuevas estrategias que imitan la actividad antibacteriana de los bacteriófagos. Por ejemplo, el concepto de emisión inducida por agregación (AIE) se integró con la terapia con fagos mediante la ingeniería de bacteriófagos que están equipados con luminógenos que tienen características de AIE (es decir, AIEgens) [72]. El AIEgen TVP-S (un compuesto de AIE) permitió el seguimiento en tiempo real de interacciones específicas entre bacterias y fagos. Se estableció un modelo de herida in vivo para evaluar la capacidad antibacteriana de los bioconjugados del fago AIEgen, particularmente en el tratamiento de la infección por P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos.

La terapia fototérmica también se ha integrado con la terapia con fagos. En esta estrategia, se conjugaron fagos quiméricos con una fuerte especificidad por patógenos con nanobarras de oro, un nanoagente fototérmico típico. La alta temperatura generada por el efecto fototérmico derivado de las nanobarras de oro indujo la ablación bacteriana. Los fagos se destruyeron al mismo tiempo para evitar una sobredosis y reducir los posibles efectos secundarios [73]. Debido a que los fagos convencionales son lisogénicos, alteran las membranas celulares bacterianas y liberan una gran cantidad de endotoxinas. Esto puede provocar efectos secundarios perjudiciales como inflamación, sepsis e incluso la muerte. Para resolver este problema, se diseñó un sistema modular de fagémidos bacterianos que expresaba péptidos antimicrobianos no líticos y proteínas toxinas para tratar la infección bacteriana [74]. Los enfoques antibacterianos basados ​​en fagos permiten matar patógenos específicos de cada especie con una prevalencia reducida de resistencia a los antibióticos. Estos enfoques demuestran potencial de traducción clínica para el tratamiento de infecciones crónicas.

Se han utilizado otras formas de modificación de la superficie, como la adición de poli(etilenimina) ramificada a nanoclusters de plata, para matar selectivamente bacterias resistentes a múltiples fármacos sin crear problemas de biocompatibilidad [75]. La selectividad de las nanopartículas de plata mejoró aún más mediante la conjugación del dominio de unión a la pared celular del patógeno definido, con un efecto mínimo sobre la microbiota [76]. Por ejemplo, el dominio de unión a la pared de Bacillus anthracis (B. anthracis) se vinculó a nanopartículas de Ag. Esta combinación híbrida se unió selectivamente a B. anthracis y posteriormente eliminó esta cepa bacteriana [76]. El CBDBA de B. anthracis se une selectivamente a B. anthracis en una mezcla con Bacillus subtilis, así como en una mezcla con S. aureus [76]. Un híbrido biótico-abiótico de este tipo era capaz de reconocer sus células diana específicas en una mezcla de bacterias [76]. Esta nueva estrategia híbrida asistida biológicamente tiene el potencial de erradicar selectivamente las bacterias patógenas, con un impacto mínimo en la microflora normal.

El ácido fenilborónico es capaz de discriminar superficies bacterianas. Esta propiedad deseable proporciona el incentivo para la síntesis de dendrímero de poliamidoamina funcionalizado con ácido borónico (Fig. 4) [77]. En una mezcla de S. auerus Gram positiva y E. coli Gram negativa en pH fisiológico, este material se agregó solo en S. auerus. Esto se atribuye a la presencia de ácido fenilborónico para el reconocimiento de la superficie bacteriana.

Toxicidad selectiva utilizando materiales funcionalizados que se adhieren a microbios específicos. Esquema de la fabricación de dendrímero de poliamidoamina funcionalizado con ácido borónico para atacar bacterias Gram positivas. En la fotografía se muestran Staphylococcus aureus (S. aureus) (I) y Escherichia coli (E. coli) (II). Reimpreso de American Chemical Society de ref[77] bajo licencia de acceso abierto

Un recubrimiento de membrana celular dota al núcleo de nanopartículas de una circulación sistémica prolongada y una orientación específica de las células [78, 79]. En vista de esto, se preparó un nanosistema recubierto de membrana bacteriana para mejorar la focalización bacteriana y la absorción de rifampicina, un antibiótico que no es eficaz contra E. coli gramnegativa [80]. La ineficacia del antibiótico se atribuye a la estructura de doble membrana de E. coli, que inhibe que el antibiótico hidrófobo cruce la barrera de la membrana [81]. El nanosistema se construyó recubriendo la superficie de nanopartículas de sílice mesoporosas cargadas de rifampicina con vesículas de membrana externa aisladas de E. coli. Debido a la función de direccionamiento homóloga de las vesículas de la membrana externa, la cubierta derivada de E. coli mejoró significativamente la absorción de las nanoestructuras recubiertas de membrana bacteriana por parte de E. coli [82]. Este modo de focalización selectiva no se observó en S. aureus grampositivo. Estos hechos fueron confirmados por los resultados de la citometría de flujo y las imágenes de microscopía de barrido láser confocal (CLSM). La absorción mejorada de rifampicina confirió a la nanosílice funcionalizada una actividad antibacteriana superior contra E. coli. Un único tratamiento con el sistema camuflado con membrana bacteriana mejoró la tasa de supervivencia de los ratones infectados y redujo la carga bacteriana en el líquido intraperitoneal y los órganos en un modelo de ratón con peritonitis [82]. Este ejemplo demostró cómo se puede diseñar y construir un nanosistema recubierto de vesículas de membrana externa para el tratamiento de infecciones bacterianas gramnegativas. Este innovador biomimético mejora la eficacia antimicrobiana de los antibióticos convencionales.

El creciente aumento anual de las infecciones por hongos refleja la urgencia de la investigación antimicótica [83]. Se han desarrollado compuestos antifúngicos que se dirigen a la pared celular de los hongos, especialmente al inhibir la síntesis de componentes esenciales de la pared celular como la quitina, el β-1,3-D-glucano o el ergosterol [84]. Muchos de estos agentes antifúngicos tienen sus inconvenientes en términos de características farmacocinéticas, biodisponibilidad y cuestiones de seguridad [85]. Se ha informado que los nanomateriales como las nanopartículas lipídicas, los liposomas y las partículas poliméricas facilitan la administración segura y eficiente de compuestos antifúngicos [86]. Por ejemplo, la anfotericina B es un agente antimicótico de uso común. La formulación liposomal AmBisome se utiliza como medicamento clínico de primera línea para el tratamiento de infecciones por hongos [87]. Para aumentar la especificidad de la formulación de liposoma-AmB para atacar hongos, se conjugó un dominio de unión de β-glucano dectina-1 (conocido como receptor de β-glucano en humanos) a la superficie del liposoma [88]. Como receptor inmune innato de los mamíferos en la membrana plasmática de los leucocitos, la dectina-1 se une fuertemente a los β-glucanos en las paredes celulares de los hongos. La conjugación de este ligando dirigido a hongos con liposomas dio como resultado un rendimiento terapéutico significativamente mejorado y una reducción en la dosis efectiva de anfotericina B.

A diferencia de las bacterias en las que los orgánulos suelen estar ausentes, los componentes intracelulares de los hongos también pueden ser el objetivo de la propiedad antifúngica selectiva. Las mitocondrias han sido reconocidas como la "fábrica de energía" de las células que proporciona la energía necesaria para las reacciones bioquímicas fisiológicas. La proteína transportadora de fosfato mitocondrial desempeña un papel clave en la promoción de la fosforilación oxidativa mitocondrial mediante el transporte de ácido fosfórico a las mitocondrias [89]. En consecuencia, se desarrolló la tiohidantoína ML316, que exhibía una inhibición selectiva por hongos del portador de fosfato mitocondrial Mir1. Esto resultó en la eliminación altamente efectiva de especies de Candida resistentes a los medicamentos. También se ha desarrollado otro agente dirigido a Candida parapsilosis mediante la inhibición del empalme de los intrones del grupo II (una estructura terciaria del ARN mitocondrial) [90]. La succinato deshidrogenasa, al ser un componente crucial del complejo de enzimas respiratorias, también se ha utilizado como objetivo para el desarrollo de nuevos fungicidas agrícolas [91, 92]. La Figura 5 representa un resumen de los nanomateriales seleccionados para la eliminación selectiva de hongos.

Resumen de la orientación a nanomateriales para la destrucción selectiva de hongos. Se enumeran cinco sitios específicos para Candida albicans (C. albicans) y terapias antimicóticas asociadas. Estrategias de focalización para los otros tres hongos, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans y Fusarium spp. También se muestran. Enfermedad respiratoria crónica ERC, ligando de quimiocina 5 Cxcl5 CXC

Existe una amplia investigación que utiliza nanopartículas para aplicaciones antifúngicas. Los ejemplos incluyen el uso de nanopartículas de ZnO y TiO2 para la eliminación de patógenos potenciada por ROS [93, 94], así como el uso de nanopartículas a base de quitosano para la administración de fungicidas [95, 96]. Sin embargo, todavía son escasos los nanomateriales que puedan reconocer selectivamente especies de hongos específicas, o aquellos que puedan diferenciar el efecto antifúngico de los efectos antibacterianos y citotóxicos en las células de los mamíferos. Existe una demanda clínica apremiante de agentes antimicóticos seguros y eficientes. El desarrollo de estrategias innovadoras para la eliminación selectiva de hongos tiene méritos científicos y potencial de traducción muy estimados.

Los compuestos azol, en particular el fluconazol, son los antimicóticos más utilizados porque son muy ventajosos sobre otros fármacos antimicóticos en términos de costo, seguridad, biodisponibilidad oral y capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica. Desafortunadamente, el uso repetido de fluconazol para el tratamiento de infecciones fúngicas ha dado lugar a la aparición de aislados de hongos resistentes a múltiples fármacos que exhiben resistencia a otros azoles, como itraconazol y voriconazol. Recientemente, el estudio de la relación estructura-actividad de los antibióticos oxadiazoliltiazol condujo inesperadamente a la identificación de análogos de etilendiamina y propilendiamina como nuevas estructuras antimicóticas potenciales. La sustitución del resto etilendiamina por el grupo cis-diaminociclohexilo mejoró significativamente la actividad antifúngica de los compuestos correspondientes. Estos compuestos mostraron una actividad altamente selectiva de amplio espectro contra 20 hongos clínicamente importantes resistentes a los medicamentos, incluidas especies de Candida, cepas de Cryptococcus y Aspergillus fumigatus, sin inhibir la microbiota humana normal [97]. La Tabla 1 muestra un resumen de nanomateriales con selectividad microbiana para aplicaciones biomédicas.

Además de matar directamente los microorganismos mediante el uso de los agentes funcionales antes mencionados, los nanomateriales pueden combatir selectivamente las infecciones bacterianas y fúngicas al ordenar al sistema inmunológico que contraataque la invasión de patógenos. Por ejemplo, los nanomateriales pueden emplearse como vectores de vacunas para administrar proteínas antigénicas destinadas a desencadenar respuestas inmunitarias humorales y celulares específicas contra patógenos resistentes a múltiples fármacos que ponen en peligro la vida. Las nanoestructuras conjugadas con proteínas antigénicas bacterianas pueden inducir selectivamente inmunidad antibacteriana. Se conjugaron andamios de nanopartículas de metal o quitosano con antígenos derivados de la cepa enterohemorrágica de E. coli; este último es responsable del síndrome urémico hemolítico humano [100, 101]. La administración preclínica in vivo de estas formulaciones antibacterianas indujo títulos elevados de IgG sérica e IgA mucosa. El resultado se correlaciona con una protección significativa contra los desafíos con una cepa específica de la bacteria enterohemorrágica E. coli [100, 101]. La reducción de la colonización intestinal enterohemorrágica de E. coli es un indicador de las propiedades bactericidas específicas de antígeno de los anticuerpos evocados.

Una nueva estrategia prometedora para combatir la infección bacteriana aprovecha la posibilidad de combinar nanopartículas sintéticas con materiales celulares naturales para generar nanopartículas biomiméticas con la capacidad de estimular selectivamente respuestas inmunes hacia un patógeno específico. Para inmunizar ratones se utilizaron pequeñas nanopartículas de oro recubiertas con una membrana externa de E. coli. Estos complejos indujeron rápidamente la maduración de las células dendríticas, la activación de las células T con liberación de interferón gamma (INF-γ) e interleucina (IL) -17, y una respuesta de anticuerpos fuerte y duradera contra las bacterias [99].

Recientemente, se depositaron vesículas de membrana externa derivadas de Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) resistente a carbapenémicos sobre nanopartículas recubiertas con albúmina sérica bovina para obtener vesículas de membrana externa de nanopartículas con mayor estabilidad y tamaño homogéneo. La vacunación con estas nanopartículas indujo la producción de títulos elevados de anticuerpos específicos de la bacteria, así como protección in vivo contra la administración de dosis letales de K. pneumoniae resistente a los antibióticos [98].

Además de su acción directa sobre los patógenos, algunos nanomateriales combinan propiedades de toxicidad selectiva con características inmunomoduladoras, dirigiendo al sistema inmunológico a combatir las infecciones bacterianas. Las nanoestructuras antimicrobianas pueden ejercer sus acciones inmunomoduladoras al inducir el reclutamiento de células inmunes en el sitio de la infección, así como al aumentar las respuestas inmunes para acelerar la eliminación microbiana [103, 104]. Los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) promueven las funciones de las células inmunes innatas como los neutrófilos, las células dendríticas, los macrófagos y las células asesinas naturales (Fig. 6a). Estas células efectoras inician respuestas inflamatorias mediante la secreción de mediadores solubles como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), el interferón-γ, así como interleucinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6, IL-12, e IL-18 [105]. Los neutrófilos, macrófagos y células T son atraídos por quimiocinas y otros factores solubles para promover la eliminación bacteriana mediante la inducción de trampas extracelulares de neutrófilos y la fagocitosis de macrófagos.

Efectos inmunológicos de los materiales antimicrobianos. a Los nanomateriales con toxicidad selectiva hacia los microorganismos pueden ejercer diferentes efectos sobre las respuestas inmunes. Pueden reclutar macrófagos, neutrófilos, células dendríticas y células asesinas naturales, inducir la diferenciación de las células inmunes innatas, promover la liberación de citoquinas inflamatorias y matar patógenos. b La unión directa de endotoxinas Gram positivas o Gram negativas (LPS o LP) por péptidos antimicrobianos bloquea la unión de endotoxinas a receptores de células inmunitarias como TLR4 o CD14. Esto da como resultado la prevención de la sobreactivación de las células inmunes y la regulación negativa de las respuestas inflamatorias y la sepsis. c Las bacterias o antígenos fúngicos expuestos en nanomateriales pueden ser reconocidos por las células inmunes adaptativas para activar las respuestas inmunes adaptativas Th, de las células T citotóxicas y de las células B, promoviendo la eliminación bacteriana a través de la opsonización mediada por el complemento y/o anticuerpos producidos por las células B o la destrucción directa. de células infectadas por linfocitos T citotóxicos (CTL). Interleucina IL, TNF-α, factor de necrosis tumoral-α, IFN-γ, interferón-gamma, lipopolisacárido LPS, lipoproteína LP, receptor tipo peaje 4 TLR4, Th T helper

La unión de endotoxinas bacterianas a receptores tipo Toll (TLR) se puede prevenir mediante el uso de péptidos anti-LPS con alta afinidad por los LPS gramnegativos o las lipoproteínas grampositivas, bloqueando los efectos inflamatorios perjudiciales (Fig. 6b). La maduración de las células inmunes innatas provoca respuestas inmunes adaptativas que inducen la activación de subconjuntos de células T con diferentes funciones. Estas células promueven la eliminación bacteriana mediante la opsonización de las bacterias mediada por el complemento y los anticuerpos producidos por las células B o la destrucción de las células infectadas por los linfocitos T citotóxicos (Fig. 6c).

Algunos materiales de base orgánica (p. ej., policarbonato) [106] y nanoestructuras inorgánicas (p. ej., nanoesferas de Ag modificadas [76] y nanosílice funcionalizada [107]) son capaces de inducir simultáneamente toxicidad selectiva para microorganismos específicos y modular el sistema inmunológico del huésped para combatirlos. infecciones bacterianas. Por ejemplo, las nanopartículas de Ag regulan positivamente las citoquinas IL-1, IL-6 y TNF-α, así como la liberación de IL-1β en cultivos primarios de monocitos [108]. Esto, a su vez, activa muchas vías de señalización vinculadas a la inmunidad innata. Además de la plata, se ha demostrado que otros materiales antimicrobianos inorgánicos desencadenan una cascada de reacciones inmunitarias. Por ejemplo, las propiedades antibacterianas de las nanopartículas de óxido de zinc se atribuyen a la producción de IL-6, IL-1β, IL-8 y TNF-α en células primarias de sangre periférica humana [109].

Algunos materiales antimicrobianos están formulados para suprimir las señales de peligro asociadas a patógenos. La supresión de estas señales induce la liberación de citocinas antiinflamatorias e inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias. Para aplicaciones terapéuticas se prefieren materiales con toxicidad selectiva y propiedades antiinflamatorias intrínsecas. Por ejemplo, se aprovecharon nanopartículas biogénicas de selenio contra P. aeruginosa y Candida spp. resistentes a los antibióticos. sin inducir un aumento significativo en la secreción de citoquinas proinflamatorias e inmunoestimulantes o la secreción de ROS. El perfil de seguridad de estas nanopartículas de selenio antimicrobianas se ha validado in vivo [110]. Las nanocápsulas de dióxido de titanio que contienen plata como agente antibacteriano demostraron una potente actividad antimicrobiana contra E. coli y S. aureus e incluso contra una cepa de S. aureus resistente a múltiples fármacos sin regulación positiva de IL-6 o marcadores coestimuladores en macrófagos [111 ].

Los agentes antimicrobianos que contienen metales no sólo muestran una buena biocompatibilidad con las células humanas al matar selectivamente las bacterias patógenas sin provocar inflamación, sino que también son capaces de desactivar los procesos inflamatorios desencadenados por los propios patógenos. Como tal, se desarrollaron nanopartículas de plata para combatir la Salmonella resistente a múltiples fármacos. Las nanopartículas poseían la capacidad de suprimir las reacciones inflamatorias causadas por la infección [112]. De manera similar, los nanosonajeros de sílice antimicrobianos que contienen plata (Ag@SiO2) diseñados para toxicidad selectiva contra E. coli o S. aureus fueron absorbidos activamente por las células dendríticas sin afectar su vitalidad ni afectar la activación inmune tras la simulación de PAMP [113].

Los macrófagos también son células críticas en las respuestas antimicrobianas. Se fabricaron nanotubos de TiO2 cargados con nanopartículas de plata antibacterianas para la administración local de iones Ag y antibióticos. Estos conjuntos modularon las respuestas inflamatorias y promovieron la regeneración ósea. Estos efectos se lograron induciendo la polarización de los macrófagos hacia un fenotipo M2, en lugar de un fenotipo M1. El fenotipo M2 se asocia con la resolución de la inflamación y la curación, mientras que el fenotipo M1 es responsable de las respuestas inflamatorias crónicas [114].

Estudios recientes demostraron que la nanoplata altera la composición de la microbiota intestinal y ejerce efectos antiinflamatorios intestinales [115, 116]. En un modelo animal de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, el tratamiento con nanopartículas de Ag redujo la cantidad de E. coli adherente/invasiva y Clostridium perfringens, y aumentó la cantidad de Lactobacillus spp. beneficiosas. Las nanopartículas de Ag también poseían actividad antiinflamatoria y suprimieron Reclutamiento e infiltración de neutrófilos. Estas características dieron como resultado la mejora de los síntomas de la colitis en estos modelos experimentales [117]. En conjunto, los resultados demuestran cómo los materiales con toxicidad selectiva pueden modular de manera diferente el resultado de las respuestas inmunes.

Los péptidos antimicrobianos sintéticos son compuestos derivados de péptidos antimicrobianos naturales como catelicidinas, defensinas y dermicinas. Poseen actividad antimicrobiana y acción antiinflamatoria [118]. Las endotoxinas como el LPS o las lipoproteínas/péptidos de la envoltura bacteriana son fuertes inductores de respuestas inflamatorias mediadas por TLR. El péptido lactoferricina, LF11 (AA 21–32) se modificó mediante el acoplamiento de un grupo alquilo C12 (lauril-LF11) en el extremo N. Esto resultó en una mejora de la acción antibacteriana y la inhibición de la inflamación inducida por LPS [119]. De manera similar, los péptidos sintéticos derivados de granulisina matan simultáneamente bacterias Gram negativas y Gram positivas y neutralizan la actividad de las citoquinas inducidas por LPS [120]. El polímero betapeptídico que imita los péptidos de defensa del huésped tiene la doble función de reducir la viabilidad de las biopelículas establecidas por P. aeruginosa junto con la inmunomodulación y la supresión de las citoquinas proinflamatorias inducidas por LPS [121].

Los péptidos anti-LPS sintéticos (SALP) representan un enfoque poderoso para combatir la infección bacteriana al neutralizar la inflamación y la sepsis inducidas por el LPS. Las SALP se unen a endotoxinas bacterianas de alta afinidad, como los LPS gramnegativos o las lipoproteínas grampositivas, para inhibir su unión a los TLR. El anti-LPS sintético Pep19-2.5 demostró la capacidad de reducir la liberación de citocinas inflamatorias, regular negativamente la expresión de marcadores de maduración tanto en células dendríticas de origen humano como en células similares a Langerhans e inhibir la migración de células dendríticas [122]. Pep19-2.5 y sus derivados neutralizaron LPS y otros PAMP derivados de bacterias patógenas in vivo. La administración de péptidos en un modelo animal inhibió fuertemente la liberación de TNF-α e IL-6 y mejoró la supervivencia de los ratones después de la administración de una toxina inductora de sepsis. El modo de acción de estos péptidos se basa en la inhibición de la inflamación inducida por toxinas en lugar de en la destrucción de bacterias. Las SALP actúan secuestrando LPS o lipoproteínas, tanto en forma soluble como como constituyente de la pared celular bacteriana. Esto resultó en el bloqueo de su unión a TLR2 y TLR4, además de prevenir la activación de las cascadas de señalización intracelular mediadas por inflamasomas. Estas actividades ayudan a suprimir las reacciones inmunoinflamatorias excesivas [123].

Los péptidos bioactivos derivados de la proteína lactoferrina, que se une al hierro, poseen potentes actividades antifúngicas, antibacterianas y antivirales junto con un amplio espectro de propiedades inmunomoduladoras. Por ejemplo, el péptido lactoferrina (1-11) poseía actividad antifúngica contra C. albicans y A. fumigatus. El péptido fue capaz de inducir la diferenciación de monocitos-macrófagos, con una fagocitosis mejorada de los hongos patógenos. Además, este péptido indujo la maduración de las células dendríticas, reguló positivamente la expresión de antígenos leucocitarios humanos de clase II y estimuló la producción de ROS, IL-6 e IL-10. Las células dendríticas diferenciadas, a su vez, indujeron la polarización de las células T colaboradoras hacia las células Th17 para mejorar las respuestas antifúngicas del huésped [124, 125].

Otra clase de péptidos de lactoferrina, las lactoferricinas, también poseen un efecto antiinflamatorio. Las lactoferricinas son capaces de neutralizar LPS y otros PAMP como secuencias CpG de origen microbiano [126]. Al llegar al núcleo de las células huésped, los péptidos de lactoferricina actúan como antagonistas del factor nuclear (NF) -κB activado por LPS para regular negativamente la secreción de citoquinas proinflamatorias [127].

Los polímeros antimicrobianos representan una alternativa prometedora a los péptidos antimicrobianos sintéticos, ya que tienen una mayor estabilidad de proteasa y menores costos de producción. Además de potentes propiedades antimicrobianas, los polímeros antimicrobianos también tienen propiedades inmunomoduladoras. Por ejemplo, los polímeros anfipáticos ultracortos a base de triazina no solo poseen actividades antibacterianas contra patógenos resistentes a los medicamentos, sino que también poseen propiedades antiinflamatorias al inhibir el TNF-α y reducir la infiltración de mastocitos y la expresión de citoquinas proinflamatorias en un BALB/ c modelo de dermatitis atópica causada por colonización bacteriana [128]. De manera similar, los polímeros de péptidos β antimicrobianos sintéticos tienen múltiples funciones. Inhiben la formación de biopelículas de S. aureus y P. aeruginosa, promueven la liberación de citocinas y quimiocinas antiinflamatorias y la producción de IL-1β y TNF-α proinflamatorias inducidas por endotoxinas bacterianas. Estas respuestas se parecen a las obtenidas in vivo con péptidos de defensa naturales del huésped como las α-defensinas y el péptido catelicidina humana LL-37 [121].

La inmovilización de péptidos bioactivos en la superficie de nanoestructuras es un enfoque potente para potenciar la inhibición de la adhesión bacteriana y bloquear la formación de biopelículas. El péptido antimicrobiano KR-12 se inmovilizó covalentemente sobre una superficie de titanio mediante el uso de un espaciador PEGilado. El péptido KR-12 demostró actividades antibacterianas y antiendotoxinas mejoradas, así como capacidad antiinflamatoria. Son capaces de bloquear la activación de los macrófagos y reducir la liberación de IL-1β y TNF-α [129]. Algunos de los materiales antimicrobianos y sus efectos sobre el sistema inmunológico se resumen en la Tabla 2.

La utilización desproporcionada y a largo plazo de agentes antibacterianos y antifúngicos ha resultado en la resistencia de los microorganismos a estos agentes, así como en un aumento de la incidencia de efectos secundarios sobre los microbios beneficiosos. En consecuencia, el desarrollo de compuestos a nanoescala con toxicidad selectiva contra cepas bacterianas u hongos es un enfoque viable debido al objetivo específico de los microorganismos seleccionados sin la destrucción indiscriminada de toda la microbiota. Durante la última década, se han dedicado intensos esfuerzos a la fabricación de nuevas nanoestructuras o a la conversión de nanomateriales convencionales en aquellos que posean una alta afinidad por microbios específicos.

La toxicidad selectiva se puede implementar en la mayoría de los sistemas fisiológicos cambiando los grupos funcionales de la superficie y controlando sus interacciones con el microambiente celular. Dadas las características únicas de la pared celular de las bacterias Gram positivas y Gram negativas, se han diseñado nanomateriales con fracciones dirigidas a la superficie. Estos restos incluyen péptidos, proteínas y anticuerpos que son capaces de realizar interacciones altamente específicas entre los patógenos y los nanoagentes. Estos agentes matan las bacterias objetivo mediante mecanismos como la ruptura de la membrana celular y el estrés oxidativo. Las estrategias biomiméticas, como la terapia antibacteriana guiada por fagos y el recubrimiento de membranas celulares para mejorar la focalización bacteriana, han demostrado resultados esclarecedores en varios estudios. Estas estrategias se están convirtiendo rápidamente en el avatar de la lucha contra los patógenos contemporáneos. Además de las bacterias, se han desarrollado nanomateriales antifúngicos inteligentes, cuyos enfoques de selección se basaban en el reconocimiento de las características superficiales específicas del hongo destinatario. La comunidad científica ha dedicado crecientes esfuerzos al desarrollo de materiales con capacidad selectiva para matar patógenos. Esto se logra mediante el diseño racional de los nanomateriales y la evaluación de su selectividad utilizando tejidos/ambientes y/o modelos animales altamente complejos. Estas investigaciones en profundidad allanaron el camino para el surgimiento de estrategias de lucha contra enfermedades infecciosas con alta especificidad y toxicidad sistemática reducida. Sobre todo teniendo en cuenta que la mayoría de las infecciones clínicas se tratan principalmente de forma empírica con antibióticos sin identificación previa del patógeno asociado. Con los avances en el diagnóstico en tiempo real de patógenos infecciosos, las nanoformulaciones antibacterianas con mayor especificidad están diseñadas para reducir la carga de enfermedades con menores efectos secundarios. Estos enfoques experimentales, si se traducen en aplicaciones clínicas, representan alternativas interesantes para reemplazar muchos antibióticos que se utilizan en exceso en la actualidad. Sin embargo, estos enfoques experimentales deben estar alineados con los principios de los ensayos clínicos y sus regulaciones asociadas. Uno de los principios más importantes es el principio de los biomateriales ecológicos. En este sentido, los nanomateriales deberían poseer bioactividad y no demostrar efectos adversos sobre el sistema fisiológico ni sobre el medio ambiente.

Se ha demostrado que los polímeros catiónicos sintéticos y biosintéticos poseen selectividad microbiana. Las cadenas laterales amino de los polipéptidos (p. ej., ε-polilisina) muestran una actividad antimicrobiana más potente que aquellas con cadenas laterales de guanidina. Asimismo, las etileniminas (p. ej., polietilenimina) muestran una mejor actividad antibacteriana que las alilaminas [129]. Los polímeros catiónicos (p. ej., ε-polilisina y polietilenimina lineal) exhiben propiedades bactericidas contra bacterias y hongos Gram-negativos y Gram-positivos resistentes a los antibióticos al despolarizar la membrana citoplasmática y alterar las biopelículas [130]. Además, la modificación electrostática de superficies bacterianas utilizando polielectrolitos (p. ej., polietilenimina y clorhidrato de polialilamina) es una herramienta conveniente y versátil para procesos biotecnológicos. Los polielectrolitos catiónicos como la polietilenimina o el clorhidrato de poli(alilamina) demuestran especificidad hacia Pseudomonas stutzeri, una bacteria gramnegativa móvil del suelo que causa infecciones oportunistas en pacientes inmunocomprometidos [131]. Es importante considerar las regulaciones clínicas antes de proceder con cualquier tipo de experimento. Estas regulaciones varían en diferentes países. Además, las pruebas con animales in vivo sólo deben realizarse después de resultados exitosos de las pruebas in vitro y ex vivo.

Las micelas catiónicas producidas por tensioactivos catiónicos que contienen restos de amida en espaciadores pueden matar eficazmente los microbios gramnegativos como E. coli [131]. Los aumentos en el grado de oligomerización pueden alterar la actividad antibacteriana de estos tensioactivos oligoméricos. Se ha informado que los polímeros conductores de electricidad (p. ej., polianilina y sus derivados, polipirrol) dopados con tensioactivos catiónicos tales como tensioactivos de amonio cuaternario hexaméricos poseen actividad antimicrobiana selectiva contra bacterias Gram-negativas.

La activación del sistema inmunológico del huésped es un parámetro importante a considerar para la aplicación práctica de nanomateriales antimicrobianos contra infecciones y enfermedades humanas. Las propiedades antiinflamatorias de las nanoestructuras pueden ayudar a equilibrar las reacciones inflamatorias provocadas por la muerte celular de las bacterias. Esto hace que los materiales antimicrobianos sean más atractivos que los antibióticos en el combate de infecciones multirresistentes. Sin embargo, desde un punto de vista pragmático, el uso de materiales antimicrobianos con especificidad para el tratamiento de infecciones humanas todavía presenta muchos desafíos. Entre ellos, comprender los eventos inmunológicos asociados con estos nanosistemas es vital para el diseño racional de materiales biomédicos con propiedades antiinflamatorias y antiinfecciosas inherentes, para combatir simultáneamente las infecciones y modular la inflamación.

No aplica.

Se ha publicado una corrección a este artículo: https://doi.org/10.1186/s40779-023-00466-8

Acinetobacter baumannii

Emisión inducida por agregación

Péptido cíclico de 9 aminoácidos CARGGLKSC

Péptido penetrante de células

Escherichia coli

enterococo faecalis

Francisella tularensis

interleucina

Interferón gamma

Klebsiella pneumoniae

lipopolisacárido

S. aureus resistente a la meticilina

N-acetil glucosamina

Ácido N-acetil murámico

Vesícula de membrana externa

Un péptido antimicrobiano rico en prolina

Patrones moleculares asociados a patógenos.

Pseudomonas aeruginosa

Especies de oxígeno reactivas

Estafilococo aureus

Streptococcus agalactiae

Polímero peptídico antimicrobiano estructuralmente diseñado con nanoingeniería

Receptor tipo peaje

Factor de necrosis tumoral-α

termus termófilo

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Ehsan Nazarzadeh Zare

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Departamento de Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia de la Universidad de Coimbra, Universidad de Coimbra, 3000-548, Coimbra, Portugal

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PM concibió el concepto y diseñó el esquema. PM y CKYY contribuyeron al diseño de la figura. PM, HS, CKYY, RS, ENZ, NR, WXW y ACPS redactaron el manuscrito. PM, XDW, CZY y FRT revisaron y editaron el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Pooyan Makvandi, Ehsan Nazarzadeh Zare o Franklin R. Tay.

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Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Se revisó la versión original en línea de este artículo: se intercambian la afiliación uno y la afiliación dos de los autores.

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Reimpresiones y permisos

Makvandi, P., Song, H., Yiu, CKY et al. Materiales de bioingeniería con toxicidad antimicrobiana selectiva en biomedicina. Military Med Res 10, 8 (2023). https://doi.org/10.1186/s40779-023-00443-1

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Recibido: 05 de agosto de 2022

Aceptado: 31 de enero de 2023

Publicado: 24 de febrero de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s40779-023-00443-1

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